一、“时间窗”概念提出是RA治疗理念的革命性改变

2003年Maarten Boers在他的文章里阐释了RA治疗时间窗的理论意义，“Understanding the Window of Opportunity Concept in Early Rheumatoid Arthritis（了解早期类风湿关节炎的机会窗口概念）”，其核心思想为“在疾病刚开始的一个时间区域内，由于疾病过程尚未完全成熟，可能会使治疗事半功倍。”这个概念是RA治疗理念的一次革命性改变，我们所要做的已经不仅仅是症状出现或关节变形后的“亡羊补牢”，临床医师的目光开始沿着疾病的时间轴向前不断移动，去抓住那个治疗效果最神奇，也可能是唯一逆转的机会。

很多人可能依旧会对上文提到的理论概念迷惑不解。其实把这个理念具体到疾病过程中，意味着患者出现关节肿胀和疼痛并不是RA真正的开始，在出现这些症状以前，RA早已存在，而且在不断地发展积累，直至机体无法承受出现症状。至于很多患者就诊时常常主诉的“之前疼的不厉害，最近疼的厉害了”的时间段已经算是疾病发展成熟，破坏力大大增强的时期了。从开启RA这个潘多拉魔盒的瞬间到发展至典型的关节肿痛需要一个时间段，这个时间段就是我们所说的“时间窗”。如果这个“时间窗”真的存在，无疑对于RA的治疗是决定性的，它不仅可以有效地控制疾病，使患者免受不必要的痛苦折磨，也可以很大程度减轻社会负担，节省医疗成本。比如很多患者可以不必要长期使用高额的生物制剂和靶向药物，减少因疾病延误导致必须手术干预的情况。

因为这个理念过于抽象，临床中很难找到直接的方法去研究，只能通过间接的指标去初窥门径。面对这个十分困难的问题，2014年发表在ARD杂志的上的一篇系统性综述提出了一个非常有趣的解决方法，作者巧妙地将时间窗这个模糊的概念细化为“较短的症状持续时间是否与较少的严重放射学损害以及停用DMARD后症状持续缓解的时间相关联”，前者（较少的严重放射学损害）是RA的现实性目标，而后者（停用DMARD后症状持续缓解）则被认为是最接近RA治愈的代名词。作者所用的检索词为“RA”和“症状持续时间”，由于症状开始时间的定义在各项研究中参差不齐，因此无法进行广泛的荟萃分析，只能完成定性系统文献综述。但即便如此，该综述作者仍然发现在5项高质量研究中，4项提示两者相关。纳入的其他低质量研究中虽然结果没有达到统计学意义，但也发现了相同的趋势。而在“较短的症状持续时间是否与停用DMARD后症状持续缓解的时间相关联”中，作者得到了纳入研究原始数据的荟萃分析，发现校正年龄、性别、治疗、红细胞沉降率、类风湿因子后两者之间仍然是独立相关的。这些数据都提示存在“时间窗”效应。

证明了时间窗的存在并不代表问题的解决，任何概念的提出都是为了临床的实际运用。为了能够更好地将这个革命性的理念应用于临床治疗使患者获益，风湿科医师开始了各种方式的研究以期能够对“时间窗”进行一个更加具体的期限描述。

2012年，Raza在文章中也讨论了早期RA“时间窗”，他所界定的定义和上文类似，也是症状出现三个月（图1）。

借助于两个大型RA研究——Leiden Early Arthritis Clinic （EAC）和the French evaluation et Suivi de POlyarthrites Indifférenciées Récentes（ESPOIR），采用两个指标“RA症状出现时间”及“无DMARD药物缓解时间”，van Nies等得到了两个有关“RA时间窗”的具体数字：14.9周（95%CI：12.3~16.0）和19.1周（95%CI：12.3 ~28.0），这与之前说的“三个月”是比较相吻合的。

“任何时候开始治疗都不算早，任何时候开始治疗也不算迟！”

1.中华医学会风湿病学分会. 2018中国类风湿关节炎诊疗指南[J]. 中华内科杂志, 2018, 57(4):242.

3.van Nies J A , Krabben A , Schoones J W , et al. What is the evidence for the presence of a therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis? A systematic literature review.[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2014, 73(5):861-870.

5.Raza K , Saber T P , Kvien T K , et al. Timing the therapeutic window of opportunity in early rheumatoid arthritis: proposal for definitions of disease duration in clinical trials[J]. Annals of the Rheumatic Diseases, 2012, 71(12):1921-1923.

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